Ελκώδης Κολίτιδα: Η κατανόηση της κυτταρικής παθολογίας θα μπορούσε να δώσει λύσεις για νέες θεραπείες

της καθηγήτριας Γενετικής Παρασκευής Γογγολίδου

Η γαστρεντερική οδός, που βρίσκεται σε ανθρώπους και ζώα, αντιπροσωπεύει ένα μοναδικό
περιβάλλον που εκτείνεται από το στόμα μέχρι τον πρωκτό. Το έντερο, ένας μυϊκός σωλήνας του
πεπτικού συστήματος που εκτείνεται από το στομάχι στον πρωκτό, αποτελείται από το λεπτό και το
παχύ έντερο. Συμμετέχει στην πέψη των τροφίμων καθώς και στην παραγωγή ενζύμων και ορμονών
(π.χ. χολοκυστοκινίνη που διεγείρει την έκκριση παγκρεατικών ενζύμων και χολής). Παίζει
σημαντικό ρόλο στην καταπολέμηση των παθογόνων και στη ρύθμιση της ισορροπίας νερού του
σώματος και έχει αποδειχθεί ότι η μικροχλωρίδα του εντέρου συμβάλλει ενδεχομένως στην
πρωτεόλυση στο ανθρώπινο παχύ έντερο. Το παχύ έντερο, το οποίο εμπλέκεται στη μεταφορά
νερού και ηλεκτρολυτών και στην αποθήκευση αποβλήτων κοπράνων στο σιγμοειδές παχύ έντερο
και ορθό πριν από την αποβολή, εμπλέκεται στην επεξεργασία άπεπτων τροφών αφού
απορροφηθούν τα περισσότερα θρεπτικά συστατικά στο λεπτό έντερο.
Πολλές διαταραχές επηρεάζουν την ικανότητα του παχέος εντέρου να λειτουργεί σωστά. Η
φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (IBD) είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται για να περιγράψει
διαταραχές που περιλαμβάνουν χρόνια φλεγμονή του πεπτικού σωλήνα, οι οποίες περιλαμβάνουν
τόσο την ελκώδη κολίτιδα (UC) όσο και τη νόσο του Crohn (CD), μια άλλη χρόνια φλεγμονώδη νόσο
που προκαλεί φλεγμονή του πλήρους πάχους του εντερικό τοίχωμα. Αν και γίνονται βήματα για την
καλύτερη κατανόηση του IBD, είναι σημαντικό να ρίξουμε φως στις μεμονωμένες εκδηλώσεις του
και για το σκοπό αυτό, αυτό το άρθρο θα επικεντρωθεί στο UC.
Το UC είναι μια ασθένεια άγνωστης αιτιολογίας που χαρακτηρίζεται από φλεγμονή του
βλεννογόνου και του υπο-βλεννογόνου της επένδυσης του παχέος εντέρου και του ορθού,
προκαλώντας την ανάπτυξη ελκών. Ορισμένες εθνοτικές ομάδες είναι πιο επιρρεπείς σε UC, αλλά
περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως το κάπνισμα, τα στοματικά αντισυλληπτικά, η διατροφή, τα
αντιβιοτικά, ο εμβολιασμός, οι λοιμώξεις και η παιδική υγιεινή διαδραματίζουν επίσης ρόλο. Το UC
μπορεί να επηρεάσει οποιαδήποτε ηλικιακή ομάδα, με την ανώτατη ηλικία διάγνωσης να
κυμαίνεται από 15 έως 40 ετών και με τις περισσότερες μελέτες UC να δείχνουν ίση κατανομή
φύλου. Το UC εμφανίζεται συχνά με αίμα στα κόπρανα και διάρροια. Τα κοινά συμπτώματα
περιλαμβάνουν επείγουσα ανάγκη, ακράτεια, κόπωση, αυξημένη συχνότητα κινήσεων του εντέρου,
εκκένωση βλέννας, νυκτερινές αφόδευση και κοιλιακή δυσφορία. Μπορεί επίσης να παρατηρηθεί
πυρετός και απώλεια βάρους. Αυτές οι κλινικές παρουσιάσεις μπορεί να ποικίλουν ανάλογα με τη
σοβαρότητα της νόσου.
Το UC είναι μια πολυπαραγοντική διαταραχή. γενετική προδιάθεση, ελαττώματα επιθηλιακού
φραγμού, δυσρυθμιζόμενες ανοσολογικές αποκρίσεις και περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν
ρόλο στην παθογένεσή του. Τα γονίδια HLA κατηγορίας II DR2, DR9 και DRB1 * 0103, αποδείχθηκε
ότι είναι γονίδια ευαισθησίας UC, στην πραγματικότητα, το DRB1 * 0103 σχετίζεται σημαντικά με
την ευαισθησία σε ασθένειες, την εκτεταμένη νόσο και τον αυξημένο κίνδυνο κολλεκτομής. Από την
άλλη πλευρά, το γονίδιο DR4 κατηγορίας II HLA ήταν ένα προστατευτικό γονίδιο στο UC [30].
Τα αυτοαντισώματα στο βλεννογόνο του παχέος εντέρου μπορεί να παίξουν ρόλο στην παθογένεση
αυτής της ασθένειας. Η τοπική παραγωγή αυτών των αυτοαντισωμάτων διεγείρεται από ανωμαλίες
των κυττάρων Τ που βρίσκονται εντός του επιθηλιακού κυτταρικού στρώματος και των ελασμάτων
προπτέρων του παχέος εντέρου και της σχετικής ενεργοποίησης των κυττάρων που παράγουν
αντισώματα. Τα αυτοαντισώματα που ανιχνεύονται στον ορό των ασθενών με UC περιλαμβάνουν
το αντίσωμα κατά του παχέος εντέρου και το αντι-ουδετερόφιλο κυτταροπλασματικό αντίσωμα (ANCA).

Ο ρόλος των βιοδεικτών και των επιλογών θεραπείας στο UC
Οι μεταβλητές ανοσολογικές αποκρίσεις και η πολύπλοκη γενετική του UC αποτελούν σημαντικό
πρόβλημα για την κλινική και επιστημονική κοινότητα, όσον αφορά τον προσδιορισμό μιας
κατάλληλης στρατηγικής θεραπείας για όλους τους ασθενείς. Κατά την τελευταία δεκαετία έχουν
δοκιμαστεί αρκετές προσεγγίσεις και βρίσκονται σε εξέλιξη διάφορες κλινικές δοκιμές,
προκειμένου να εντοπιστούν θεραπείες που θα επιτρέψουν σε όλους τους ασθενείς να φτάσουν
γρήγορα και να παραμείνουν σε ύφεση μετά από περιόδους φλεγμονών. Ωστόσο, μια ομοιόμορφη
προσέγγιση για όλους τους ασθενείς με UC αποδεικνύεται αρκετά προκλητική και ως εκ τούτου, μια
τάση για εξατομικευμένες προσεγγίσεις θεραπείας και φροντίδας κερδίζει γρήγορα έδαφος.
Βοηθώντας προς αυτόν τον στόχο, ο προσδιορισμός συγκεκριμένων βιοδεικτών θα μπορούσε να
βοηθήσει στην πρόβλεψη της πορείας του UC και στον εντοπισμό συγκεκριμένων οδών που
εμπλέκονται στην εξέλιξη της νόσου και στη βελτιωμένη θεραπεία. Ένας γνωστός διαγνωστικός
βιοδείκτης ορού UC είναι το pANCA, που βρίσκεται στο 50-75% των ασθενών με UC.
Εκτός από τους βιοδείκτες, παρατηρήθηκε εκθετική αύξηση του αριθμού νέων θεραπευτικών
στόχων UC την τελευταία δεκαετία, αν και είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι η
αποτελεσματικότητά τους ποικίλλει στον πληθυσμό ασθενών με UC, τονίζοντας την ανάγκη για
εξατομικευμένες παρεμβάσεις φαρμάκων. Το Infliximab, το adalimumab και το golimumab είναι τα
μονοκλωνικά αντισώματα κατά του TNF-α που διατίθενται στο Ηνωμένο Βασίλειο για τη θεραπεία
του UC σε ενήλικες, αλλά μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία άλλων διαταραχών
που προκαλούνται από το ανοσοποιητικό όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, αγκυλοποιητική
σπονδυλίτιδα, ψωρίαση, hidradenitis suppurativa και πυρίμαχο άσθμα. Ο TNF-α είναι μια
φλεγμονώδης κυτοκίνη που παράγεται από μακροφάγα και μονοκύτταρα κατά τη διάρκεια οξείας
φλεγμονής και εμπλέκεται σε φλεγμονή, απόπτωση, διέγερση λεμφοκυττάρων και ενεργοποίηση
λειτουργιών ανοσοκυττάρων. Οι κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι η θεραπεία με αναστολείς TNF-α έχει
ως αποτέλεσμα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό κλινικής απόκρισης, κλινικής ύφεσης και
επούλωσης των βλεννογόνων στο UC, παρόλο που, παρόλο που οι αναστολείς TNF-α είναι
αποτελεσματικοί σε ένα ποσοστό ασθενών με UC, οι μηχανισμοί τους η δράση στο UC παραμένει
σε μεγάλο βαθμό άγνωστη.
Η προσκόλληση των Τ λεμφοκυττάρων από την περιφερική κυκλοφορία στον βλεννογόνο του
εντέρου είναι ένα κεντρικό βήμα για την πρόοδο της φλεγμονώδους διαδικασίας στο UC. Έχουν
προταθεί διαφορετικοί παράγοντες κατά της προσκόλλησης για θεραπεία UC. Το Vedolizumab είναι
ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG-1 που αναστέλλει επιλεκτικά την αλληλεπίδραση
α4β7 ιντεγκρίνης και βλεννογόνου κυτταρικής προσκόλλησης μορίου-1 (MAdCAM-1). Αποτρέπει τη
διήθηση λεμφοκυττάρων από το αίμα στον φλεγμονώδη ιστό του εντέρου, μειώνοντας την τοπική
φλεγμονή. Εκτός από αυτό το αποτέλεσμα, το vedolizumab μειώνει επίσης το εξαρτώμενο από το
α4β7 έντερο μη κλασικών μονοκυττάρων, με αποτέλεσμα τη μείωση των εναλλακτικών
ενεργοποιημένων Μ2-ομοειδών μακροφάγων στο έντερο. Μετά από ενθαρρυντικά αποτελέσματα
σε τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές στις βασικές μελέτες
φάσης III GEMINI, το vedolizumab έχει εγκριθεί από το US FDA για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών
με ενεργό UC που είχαν κακή ανταπόκριση στις τυπικές θεραπείες.
Διαφορετικές πιλοτικές κλινικές δοκιμές έχουν αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα των τύπων Ι
IFN-α και IFN-β (IFN-α / β) στο ενεργό UC, παρέχοντας πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα. Η ΙFΝ-α /
β εμπλέκεται στην διέγερση της παραγωγής αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης IL-10 από CD4 + Τ
κύτταρα. Ωστόσο, η πλειονότητα των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με IFN-α / β
εμφάνισε ανεπιθύμητες ενέργειες όπως πονοκέφαλο, αρθραλγία, μυαλγία, κοιλιακό άλγος,
κόπωση και έμετο. Μια άλλη θεραπευτική παρέμβαση περιλαμβάνει τα φωσφολιπίδια, τα συστατικά της βλέννας του γαστρεντερικού σωλήνα τα οποία είναι απαραίτητα για την άθικτη
λειτουργία φραγμού. Η από του στόματος καθημερινή χορήγηση ενός πλούσιου σε PC
παρασκευάσματος φωσφολιπιδίων θα μπορούσε να είναι μια καινοτόμος θεραπευτική προσέγγιση
που βοηθά στην ύφεση σε ασθενείς με μέτρια UC, χωρίς τις σημαντικές παρενέργειες που
παρατηρούνται συνήθως με τη χρήση στεροειδούς ή ανοσοκατασταλτικής θεραπείας.
Εναλλακτικές θεραπείες, όπως τα προβιοτικά (Escherichia coli Nissle), μπορούν επίσης να
εξεταστούν για την πρόληψη της υποτροπής του UC. Τα προβιοτικά δρουν ως φράγμα, καθώς
ευθυγραμμίζουν την εντερική οδό και μέσω ανταγωνιστικής αναστολής, εμποδίζουν άλλα βακτήρια
του αυλού να φθάσουν στο έπλασμα του ελάσματος και να διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα
του βλεννογόνου. Τα προβιοτικά ενισχύουν επίσης την παραγωγή βλέννας που προστατεύει από τα
διεισδυτικά βακτήρια, προκαλεί προστατευτικές κυτοκίνες και καταστέλλει τις προφλεγμονώδεις
κυτοκίνες και μπορεί να ρυθμίσει το ανοσοποιητικό σύστημα στο έντερο [63, 64]. Επιπλέον, η
μεταμόσχευση μικροβίων στα κόπρανα (FMT), η μεταφορά κοπράνων από έναν υγιή δότη σε
ασθενή με UC αναδύεται ως μια πολλά υποσχόμενη προσέγγιση για την ανακούφιση της
σοβαρότητας του UC. Το FMT έχει αποδειχθεί ότι οδηγεί σε αυξημένη εκκριτική IgA και βλεννίνη,
καθώς και αντιμικροβιακή παραγωγή πεπτιδίων, επηρεάζοντας την εισβολή παθογόνου από
αντιγόνο / εξαρτώμενο από παθογόνο και ανεξάρτητο στόχο. Στην περίπτωση του UC, βρίσκονται
σε εξέλιξη μερικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές, με μια πρόσφατη μελέτη που δείχνει ότι
ορισμένοι ασθενείς με UC θα μπορούσαν να επιτύχουν ύφεση μετά από συνεχή FMT χάρη στην
παρατηρούμενη μεγαλύτερη μικροβιακή ποικιλομορφία και τον εμπλουτισμό των Eulacterium hallii
και Roseburia inulivorans σε δείγματα κοπράνων και παχέος εντέρου. Συνεπώς, προκύπτει ότι η
επαναλαμβανόμενη FMT μπορεί να είναι απαραίτητη για την επιτυχή ύφεση UC και η επιλογή των
δοτών με το κατάλληλο μικρόβιο μπορεί να αποδειχθεί ευεργετική στη βελτίωση των
αποτελεσμάτων των ασθενών με UC.
Συμπεράσματα
Από τα παραπάνω γίνεται προφανές ότι η αναγνώριση συγκεκριμένων βιοδεικτών και η αυξημένη
γνώση των ανοσολογικών και κυτταρικών μηχανισμών της νόσου μπορούν να συμβάλουν στην
καλύτερη κατανόηση της παθογένεσης του UC. Αυξημένοι πληθυσμοί μονοπυρηνικών
φαγοκυττάρων στον βλεννογόνο του παχέος εντέρου UC θα μπορούσαν εν μέρει να εξηγήσουν
γιατί ορισμένοι ασθενείς με UC ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με infliximab και vedolizumab
και άλλοι όχι. Αν και τα προαναφερθέντα φάρμακα και οι στρατηγικές θεραπείας έχουν αποδειχθεί
αρκετά αποτελεσματικά, η επόμενη πρόκληση θα ήταν η ανάπτυξη στοχευμένων και
εξατομικευμένων θεραπειών για ασθενείς με UC, ενδεχομένως επίσης να επωφεληθούν από τις
γενετικές και κυτταρικές τεχνολογικές εξελίξεις στο IBD. Απομένει να δούμε αν αυτές οι
προσεγγίσεις θα είναι αποτελεσματικές για το ευρύ φάσμα ασθενών με UC, αλλά οι πρόσφατες
εξελίξεις στην εξατομικευμένη ιατρική δημιουργούν ατελείωτες ευκαιρίες για το μέλλον της
διάγνωσης και της πρόγνωσης του UC.